【概述】

　　真性红细胞增多症(polycythemia vela，PV)是一种以红细胞、粒细胞和巨核细胞不受控制的增殖为特征的造血干细胞疾病。其临床特征是红细胞增多、中性粒细胞增多、血小板增多和脾肿大，至病程晚期常发展为进行性骨髓纤维化、贫血和不断进展的脾肿大等与特发性骨髓纤维化相似的综合征。

 

 

　　【病因病机】

　　1．PV是一种多能干细胞疾病根据干细胞增殖分化理论，干细胞的异常可直接导致各系造血细胞的异常。由于PV在外周血表现为全血细胞增多，在骨髓组织学上表现为三系细胞增生，故在50年代人们就推测PV为干细胞疾患。1976年，Adamson等对两名PV的妇女进行了葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)同功酶分析，结果发现其皮肤成纤维细胞、淋巴细胞含有两型G-6-PD同功酶(GdA／GdB)，而外周红细胞、粒细胞、血小板均只含相同的A型G-6-PD(GdA)。这表明它们来源于A型同功酶的干细胞，从而证实了PV是干细胞疾患的推断。应用Southem杂交和PCR等分子生物学技术，采用X连锁基因多态性和灭活式样分析，进一步肯定了上述结论，发现约80％女性PV患者其外周血中性粒细胞为单克隆性，而T淋巴细胞为多克隆。

　　2．PV的细胞和分子水平缺陷在半固体培养基中，PV患者骨髓细胞培养能形成自发性的CFU-E和BFU-E集落，而正常人和继发性细胞增多症患者均无或很少有自发性集落形成。且与继发性红细胞增多症不同，PV患者血浆及尿中的促红细胞生长素(EPO)水平不增高，因此人们推测可能与EPO)信号传导途征异常，也许是EPO受体(EPO-R)本身异常有关，但对PV患者EPOY)-R结构的研究表明PV患者并无EPO-R基因结构异常。最近研究发现PV系祖细胞对EPO)、胰岛素样生长因子1(1GF-1)高度敏感，从而导致了红系细胞的不可控制的产生。PV患者随着病程进展，骨髓中纤维母细胞不断增多是对巨核细胞释放的血小板衍生生长因子(PDGF)反应性增殖的结果，Pv本身并不累及纤维母细胞。

 

　　大系列的PV细胞遗传学研究表明约40％的患者有染色体核型异常，初诊时常见异常有del(20)(q11)、+8和+9，这些异常可见于PV病程的始终，对临床表现和病程影响很少，可能与疾病本身有关。目前认为与PV可能相关的染色体异常还有del(1)(p11) 、del(3)(P11；p14)、t(1；6)(q11；p21)和t(1；9)(q19；q14)。由于del(20)(q11)是PV最为常见的染色体异常，人们正在就此着手寻找PV的发病靶基因，现已确定一个共同缺失片段并已构建跨越此片段的人工酵母染色体，此工作正在进一步研究之中。

 

　　在欧洲血统犹太人中发现的家族性PV，表明PV可能存在有遗传易感因素。此外有人认为PV是受Friend病毒变种“红细胞增生性病毒”感染所致，将含有这种病毒的小鼠脾滤过液注射入正常的小白鼠体内，可引起红细胞容量增多和脾肿大，但在人类还未得到充分证实。

　

 

　　【临床表现】

 

　　1．首发症状

　　PV常常为隐袭性起病，主要见于60~70岁人群，首发症状有头痛、多血质、瘙痒、血栓形成和胃肠道出血，但部分患者是在常规检查时发现血细胞计数异常而确诊，约30％的患者有临床症状，依次为头痛、乏力、瘙痒、头晕和盗汗。

　　2．栓塞和出血

　　在起病的头10年中，约40％~60％的患者可出现栓塞并发症，且在此阶段，每年发病率均等，严重的栓塞并发症有脑血管意外、心肌梗死、深部静脉栓塞(如肝静脉栓塞)以及肺栓塞，约1／4的患者有出血和淤斑，但常不严重。有的患者发生下肢动脉栓塞出现肢端坏疽，最终只能截肢治疗以“丢卒保车”。

　　3．皮肤

　　约40％的患者有皮肤瘙痒，用热水洗澡常可使之加重，有些患者可因严重的皮肤瘙痒而影响其生活质量，原因不明，可能与皮肤中肥大细胞数量增多和组胺水平增高有关。

　　4．肠道

　　门静脉高压和食道静脉曲张较常见，PV患者消化性溃疡比正常人群高5倍。

　　5．心血管

　　心血管症状包括心绞痛、心肌梗死和充血性心力衰竭。

　　6．神经系统

　　神经系统症状如头晕非常常见迫亦有报道。

　　7．其他

　　由于核酸转运增多从而导致骨髓细胞高度增殖，常可使血尿酸浓度增高，因此痛风亦较常见。Sweat综合征亦有数例报道。手术中或术后75％以上的病情未获控制的PV患者可出现出血和栓塞合并症。此外，已有研究证实PV患者淋巴瘤发生率较高。MDS作为PV的并发症已日渐引起人们的关注，那些①标准治疗后迅速脾肿大；②无明显骨髓纤维组织增生；Q)骨髓极度活跃(<90％)伴髓糸、红系和巨核系二糸增生异常；④周血单核细胞计数>1X109/L增生异常的髓系细胞极度浸润肝脾的患者提示可能出现MDS。

 

　　实验室检查

 

　　外周血主要表现为红细胞计数、红细胞压积、红细胞容量和血红蛋白增高，红细胞压积男性>60％，女性>55％的患者常为红细胞容量绝对值增高，因此，这些患者可以不做红细胞容量检查。约50％的患者同时有白细胞和血小板增高。早期患者红细胞常表现为缺铁的形态特征，为小细胞低色素，晚期常为骨髓纤维化特征，可有9-著的大、小不均和泪滴状红细胞。晚期患者可见中、晚幼粒细胞，约2/3的患者可出现嗜碱粒细胞增高，外周血涂片中常可见巨大血小板，骨髓检查常为三系高度增生，可有网状纤维增生。中性粒细胞碱性磷酸酶水平约70％的患者增高，40％的患者血清Vit B12浓度增高，70％的患者血清Vit B12结合蛋白增高，大部分患者尿酸和组胺水平增高，动脉PO常较正常人低。全血粘度常增高。血清EPO水平减低或为正常低值。PT、aPT和纤维蛋白原正常．血小板计数>1000X109/L的患者可出现类似II型VWD)的获得性VWD，表现为出血时间延长，ⅧC：VWF正常，瑞斯托霉素辅助因子活性减低，大的VWF多聚体数减低或缺如。部分患者有抗凝血酶Ⅲ、蛋白C和蛋白S缺乏。

 

 

 

　　【诊断标准】

 

　　 诊断PV的最主要依据是红细胞增多、白细胞增高、血小板增多和脾肿大，大部分患者在就诊时仅有上述特征中的两条或三条，部分患者甚至仅有红细胞增多，偶尔只有血小板增多或白细胞增多或脾肿大，因此有时PV诊断很难确立。1975年PV研究组(PVSC)提出了”诊断标准，但诊断标准提出已有20余年，此间对其中某些内容有了一些新的认识，因此不断有作者对其进行补充和修订。

 

　　由于PV迄今仍为排除性诊断，只有在排除继发性红细胞增多症(secondary polycythemia)和相对红细胞增多症(apparent polycythemia)后方可确诊，其鉴别诊断要点见下表。有关实验室检查可分二个阶段进行：第一阶段包括全血细胞计数、尿常规、血清铁蛋白、VitB12和叶酸水平分析，肌苷、肝功能实验、血象分析、COHb、腹部超声检查，在排除了常见继发性红细胞增多症以后，进行第二阶段检查，包括骨髓活检、染色体核型分析、血清EPO水平测定、氧离曲线、肺功能实验、胸部X片、心电图等以进一步鉴别和确诊。

指标	PV	继发性红细胞增多症	相对性红细胞增多症
脾肿大	有	无	无
白细胞增多	有	无	无
血小板增多	有	无	无
肾上腺素诱导的血小板第一波异常	有	无	无
红细胞容积	增高	增高	正常
动脉血氧饱和度	正常	减低∕正常	正常
血清维生素B12	增高	正常	正常
中性粒细胞碱性磷酸酶	增高	正常	正常
骨髓	全髓高度增生	红系高度增生	正常
EPO水平	减低	增高	正常
自发性CFU－E生长	有	无	无

 

　　【常规治疗】

　　PV常常维持在多血症期达数年之久，此后进入“耗竭”期。

　　1、 多血症期

　　多血症期哈的治疗目的是通过减少血细胞以改善症状，降低栓塞和出血并发症。有些患者通过周期性静脉放血而使红细胞计数和红细胞压积得到控制，而血小板和白细胞数需通过给予骨髓抑制性药物方可得到控制，大部分患者需同时进行上述两种治疗。PV常用治疗手段的优缺点见下表：

 

PV不同治疗方法的优、缺点

治疗方法	优点	缺点
静脉放血	操作简单；风险低	不能控制血小板增多和白细胞增多
羟基脲	可控制白细胞增多和血小板增多，导致白血病发生风险率低	需维持治疗
马利兰	给药简单；缓解期长	超量可致长期骨髓抑制；有致白血病发生的可能；有肺和皮肤远期毒性
32P	可使血小板增多和白细胞增多获长期控制	昂贵，给药相对来说不方便；中度致白血病发生风险
瘤可宁	服用方便；可使血小板增多和白细胞增多获得很好的控制	高风险致白血病发生

　　(1)静脉放血 一般来说，间隔2～4天静脉放血450～500ml，可使红细胞压积 (HCT)降致正常或接近正常值，HCT大于64％的患者放血间隔期应更短，体重低于50kg的患者每次放血量应减少，对于有心血管疾患的患者放血应采用少量多次的原则。静脉放血可使诸如头痛等症状得到改善，但不能降低血小板和白细胞数，对皮肤瘙痒和痛风等症 ；状亦无效。对于年龄小于50岁且无栓塞病史患者可采用该方法。

　　(2)骨髓抑制药物治疗 PV采用骨髓抑制药物治疗的适应证有：①血小板计数高于800X109-1000X109/L；②有栓塞和出血并发症；③静脉放血治疗需求每月超过一次；④严重皮肤瘙痒。

　　常用药物有：

　　①羟基脲：需维持给药，联合静脉放血治疗可降低栓塞并发症。

　　②马利兰：每天给予2～4mg，几周后常可使白细胞计数下降至正常，停药后血细胞计数维持正常几个月至几年不等，在一大系列研究中示马利兰治疗患者中佗首次缓解期为4年。由于超量给药可致严重骨髓抑制，因此，每天用量不宜超过4mg。

　　③32P：静脉给予32P2～4mCi后常可使疾病得到很好的控制，间隔6～8周后可依首剂疗效再次给予。32P治疗最大的副作用是高风险发生治疗相关性白细胞／骨髓增生异常综合征及肿瘤，32P治疗患者10年时白血病／骨髓增生异常综合征风险率为10％，肿瘤发生风险率为15％，20午时白血病／MDs发生风险率可增高至30％。

　　④干扰素：最近研究表明IFN是治疗PV的有效药物。用药6～12个月后，70％患者的红细胞容积可获控制，约20％的患者获部分缓解，10％无效。用药量为9×106～25×106U／周，分3次皮下注射，此外，尚可使血小板计数、皮肤瘙痒和脾肿大得到显著改善。

　　⑤双溴丙哌素：主要用于合并有血栓和出血的持续血小板增多的PV患者，有效率约为70％，起始剂量为0.5～lmg，PO，4次／天，维持量为2.5mg／d，起效时间为17～25天。由于本药可以通过胎盘，因此孕妇禁用，该药对控制红细胞增多和PV相关的全身症状无效。

　　⑥其他：高三尖杉酯碱、甲异靛、活血化瘀中药等对部分患者亦有效。

　　(3)对症处理 皮肤瘙痒采用静脉放血／骨髓抑制药物常无效，由于洗澡可使之加重，因此，可告诫患者减少洗澡次数，采用补骨脂素和紫外线照射可使皮肤瘙痒得到缓解，阿司匹林和塞庚定亦有效，但抗组胺药物无效。由于栓塞是PV患者死亡的主要原因，因此，可给予阿司匹林和潘生丁口服预防。

　　(4)治疗方案的选择 由于马利兰、32P治疗有致白血病高风险，因此应首先选用静脉放血+小剂量阿司匹林(40mg／d)，但有出血病史或血小板显著增高(≥1000X109/L)及获得性VWD者禁用，维持HCT低于45％；如果患者出现栓塞或出血、全身症状、难治性严重皮肤瘙痒、疼痛性脾肿大，则改用rh-IFN-a，300万U，每周3次；当患者HCT控制不理想或不能耐受干扰素，开始用羟基脲治疗，30mg／kg，口服，1周后改为5～20nw/kg，如果HCT仍大于47％，则辅助以静脉放血，如果HCT仍控制不理想，则改用马利兰，4～6mg／d，连用4～8周，待血小板低于300x109/L几或血细胞计数正常后停药，而病人复发后可再次重复该方案；用马利兰治疗的患者如出现持续性血小板增高并反复出现血栓，脾区疼痛，则可改用32P，最后选择脾切除+持续系统给药治疗。

　　2、终末期

　　 此期患者可出现贫血，显著骨髓纤维化和显著的脾肿大，血小板计数可增高、正常或减少，白细胞计数可显著增高伴外周血中出现幼稚粒细胞。由于脾照射无效，采用马利兰、羟基尿化疗可使血小板计数显著减少，因此周期性输血治疗就成了唯一的治疗方法。

 

　　【预后】

　　PV是一种慢性病，确诊后生存期一般为10~20年。

　　PVSG研究发现单独静脉放血患者的中位生存期为13.9年；32P治疗患者为11.8年，瘤可宁治疗患者为8.9年。约31%的患者死于栓塞，19%的患者死于白血病，15%患者死于其他肿瘤，5%的患者死于出血或终末期。